Nació en Missouri en 1914 en el seno de una familia adinerada. Nieto del inventor de la calculadora e hijo del dueño de la  compañía The Burroughs Corporation, creció rodeado por el lujo. Aun así, junto a otros escritores representantes de la contracultura como Allen Ginsberg, Jack Kerouac, Gregory Corso y Lawrence Ferlinghetti, simbolizaba la vida bohemia, el rebelde contra el poder establecido y el inconformismo, bandera de la generación beat. Tras la muerte de su esposa en 1951, a quien Burroughs le disparó un tiro mientras intentaba acertarle a un vaso colocado encima de su cabeza, admitiría abiertamente su homosexualidad. 

Algunas de sus principales novelas son Yonqui (1953) y El almuerzo desnudo (1959) que lo propulsó a la fama y al oprobio: fue censurada en los Estados Unidos durante siete años. Otras de sus obras son: La máquina blanda (1961), El billete que explotó (1962), Nova Express (1964), Los chicos salvajes (1971) y Queer (1985). Además escribió prosa experimental, relatos, novelas cortas y ensayos. Para su escritura empleaba en ocasiones la técnica del cut-up, inventada junto a Brion Gysin. Consistía en conformar una narración mediante la agrupación aleatoria de distintos textos, confiriendo una singularidad cuasi poética y alucinatoria a la prosa. Colaboró con otros escritores y artistas en proyectos literarios, cinematográficos, musicales y multimedia. Burroughs falleció a los 83 años en 1997 víctima de un infarto en un hospital de Kansas.